顶刊聚焦｜肿瘤相关巨噬细胞(TAM)新的功能亚群 —— 机制已解构，空间待解析
从压力应激到代谢重编程，从胞葬作用到空间排斥——肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）新亚群的功能机制被不断解构，而它们在组织原位的空间逻辑正在呼唤空间组学。
TAMs是肿瘤微环境中最具可塑性的免疫细胞。单细胞测序技术让我们以前所未有的分辨率看到了TAM的多样性，一批具有独特分子标识和功能机制的新亚群被密集鉴定。但一个更深层的问题浮现出来：TAM在组织原位如何排布？与周围的T细胞、肿瘤细胞在空间上形成什么样的关系？
回答“在哪里”和“与谁为邻”，正在成为TAM研究的下一个前沿。
01、C5aR1⁺ 压力相关巨噬细胞（stress-associated macrophages, SAMs）
慢性压力会加速肿瘤生长，这一临床观察终于有了完整的机制解释。近期，四川大学华西医院赵林桔、四川大学华西第二医院周圣涛等作为共同通讯作者在《Cancer Cell》发表题为“Macrophage-mediated brain-bone marrow crosstalk promotes chronic stress-induced glioma growth”的论文。该研究揭示了一条跨器官的传导链：慢性压力→交感神经激活→骨髓ADRB2⁺单核细胞→分化为C5aR1⁺ SAMs→抑制NK细胞→胶质瘤生长。
这群SAMs高表达CD36，呈现脂质负载特征，通过抑制NK细胞而非直接作用于肿瘤细胞来塑造免疫抑制微环境。临床数据显示，SAM丰度与患者自述压力水平及免疫检查点阻断（ICB）治疗预后直接相关。
这群SAMs从骨髓动员后进入脑内肿瘤微环境，但它们在胶质瘤组织中的空间分布规律，是聚集在血管周围、缺氧区还是侵袭前沿，目前尚不明确。与NK细胞在组织原位是“贴身”接触还是远程调控，也有待空间组学技术进一步解析。
02、HTR7⁺ TAMs
人体大约90％的5-羟色胺（5-HT）位于肠胃道中的嗜铬细胞中，它用于调节肠的蠕动。被细胞外泌后，5-羟色胺被血液中的血小板所携带，并在血小板参与凝血作用时释放，促进血管收缩和血小板募集。近期，中山大学中山医学院潘超云团队，中山一院刘军秀、李洁团队及华中科技大学同济医院附属同济医院高庆蕾团队合作在《Cell Metabolism》上发表题为“Serotonin-licensed macrophages potentiate chemoresistance via inositol metabolic crosstalk in ovarian cancer”的论文。该研究发现，卵巢癌微环境中的5-HT通过TAM表面的HTR7受体激活巨噬细胞，促使其释放富含PI4K2A和ITPKC的胞外囊泡（EVs）。这些EVs进入癌细胞后，升高核内IP4水平，IP4直接结合MRE11促进同源重组修复，驱动化疗耐药。
临床上，血清素再摄取抑制剂（SSRI）类抗抑郁药氟西汀（Fluoxetine）可降低外周5-HT水平，阻断该轴线，增敏化疗。
该研究证实了HTR7⁺ TAMs通过EVs向癌细胞传递肌醇代谢酶。但EVs在TME中的扩散路径——是否存在从TAMs向特定空间位置癌细胞的定向递送——仍有待原位验证。
03、恶性的胶质瘤相关巨噬细胞（malignancy associated GAMs, mGAMs）
胶质瘤相关巨噬细胞（GAMs）已被强烈认为参与支持肿瘤生长，然而，对其功能性亚群的解析仍然不清楚。近期，《Cancer Cell》发表的一篇题为“Characterization of a pathogenic subpopulation of human glioma associated macrophages linked to glioma progression”的研究，通过单细胞基因调控网络（GRN）推断，精准锁定了一群以转录因子FOSL2为核心的mGAMs，表面标志物为ANXA1和HMOX1。mGAMs富集于高级别胶质瘤的缺氧区域，可高效诱导CD4⁺FOXP3⁺ Treg分化，并促进肿瘤间质转化。线粒体DNA谱系追踪显示mGAMs与循环单核细胞部分共享发育起源。
研究通过多重免疫荧光观察到mGAMs在缺氧区域的富集，这本身就是一个空间特征。在此基础上，mGAMs与Treg、肿瘤细胞在组织原位形成何种三维邻域结构，不同级别胶质瘤中是否呈现差异性的空间分布模式，值得进一步探索。
前三项研究从不同角度揭示了TAM亚群的功能机制，也各自留下了空间层面的未尽问题。以下两项研究则将视角延伸至组织原位，通过空间分析技术直接呈现了TAM在肿瘤微环境中的分布规律和邻域关系。
04、SLC2A1⁺ TAMs
近期，华中科技大学褚倩、陆军军医大学朱波、贾罄竹等团队在《Nature Cell Biology》上发表题为“SLC2A1+ tumour-associated macrophages spatially control CD8+ T cell function and drive resistance to immunotherapy in non-small-cell lung cancer”的论文。这项研究通过多重免疫荧光（multiplex immunofluorescence）对非小细胞肺癌（NSCLC）组织进行空间分析，发现了SLC2A1（GLUT1）⁺ TAM富集的区域，CD8⁺ T细胞密度显著降低，两类细胞在空间中形成"互斥"分布。
研究揭示了 SLC2A1⁺ TAM与CD8⁺ T细胞的空间邻近性，是独立于细胞丰度的ICB耐药预测指标。在SLC2A1⁺ TAM周围的0-500μm范围内，CD8⁺ T细胞密度随距离缩短而显著下降，形成了真正的“排斥区”。巨噬细胞特异性敲除Slc2a1后，CD8⁺ T细胞的空间分布从“分散”变为“均匀”，抗肿瘤功能恢复。
如果只有流式细胞术或bulk测序，研究者只能知道“CD8⁺ T细胞变少了”。但通过空间分析，他们知道了“CD8⁺ T细胞不是消失了，而是被排挤到了特定区域之外”，这一发现直接指向了空间排斥这一机制，而非简单的数量减少。
五、TREM2⁺ 脂质相关巨噬细胞（lipid-associated macrophages, LAMs）
近期，香港中文大学的研究团队在《Cancer Cell》上发表题为“Tumor cells metabolically resist immune-checkpoint therapy by macrophage efferocytosis-mediated fatty acid recycling”的论文。该研究使用CosMx SMI空间转录组对ICB耐药肝癌样本进行了空间解析，发现了TREM2⁺ LAMs与肿瘤细胞之间的代谢耦合微环境。
细胞邻域（CN）分析显示了TREM2⁺ LAMs与一群特定肿瘤细胞形成空间富集。这些肿瘤细胞的脂肪酸摄取通量和脂肪酸依赖性能量代谢显著高于其他区域的肿瘤细胞。这些肿瘤细胞的TGF-β和MYC信号活性升高，而邻近的T/NK细胞细胞毒性活性降低。多重免疫荧光证实了TREM2⁺ LAMs与TUNEL⁺凋亡细胞在脂质富集的肿瘤实质中显著共定位，这在组织原位验证了“胞葬作用→脂肪酸回收→供给肿瘤细胞”这一链条。
通过空间组学分析，研究者发现并非所有肿瘤细胞都受益于TREM2⁺ LAMs的“脂肪酸供给”，只有特定空间邻域（CN9）的肿瘤细胞才呈现出代谢重编程和免疫抑制特征。这一发现揭示了TAM功能的空间异质性：同一亚群的TAM，在不同空间位置可以发挥不同的功能。
总之，这些发现指向一个结论：TAM的功能由“位置”定义，理解TAM必须回到组织原位。
| 参考文献
1. Yang Z, Zhou J, Fei F, et al. Macrophage-mediated brain-bone marrow crosstalk promotes chronic stress-induced glioma growth. Cancer Cell. 2026.
2. Li J, Lu J, Zheng C, et al. Serotonin-licensed macrophages potentiate chemoresistance via inositol metabolic crosstalk in ovarian cancer. Cell Metabolism. 2026;38(2):331-349.e10.
3. Yu KKH, Abou-Mrad Z, Torkenczy K, et al. Characterization of a pathogenic subpopulation of human glioma associated macrophages linked to glioma progression. Cancer Cell. 2026;44(1):129-145.e12.
4. Wang L, Chu H, Chen D, et al. SLC2A1+ tumour-associated macrophages spatially control CD8+ T cell function and drive resistance to immunotherapy in non-small-cell lung cancer. Nature Cell Biology. 2026;28(2):338-348.
5. Liang Z, Long X, Xiong Z, et al. Tumor cells metabolically resist immune-checkpoint therapy by macrophage efferocytosis-mediated fatty acid recycling. Cancer Cell. 2026;44(6):1235-1254.e11.
华盈生物空间多模态研究体系
PCF空间单细胞蛋白组成像示例