α- 突触核蛋白异常堆积是帕金森病标志性病理改变长久以来业内普遍认定该致病蛋白主要依托迷走神经通路在大脑与肠道间来回传递。而一篇刊发于《Nature Communications》的前沿研究推翻了这一传统观点证实CD11c 阳性免疫细胞能够直接搭载病理性 α- 突触核蛋白将其从脑组织定向输送至回肠部位进而诱发肠道炎症、消化功能失常为解析帕金森病脑肠联动病变开辟全新方向。临床中帕金森患者常出现便秘、排便失调等肠胃不适这类症状往往早于肢体震颤、行动迟缓等运动障碍显现。病理检测也发现致病的 α- 突触核蛋白不仅堆积在大脑黑质区域肠道组织内同样能检出异常蛋白沉积。过往学界主流观点认为迷走神经是蛋白跨区域传播的核心通道但大量临床病例无法契合该传播规律。同时已有研究证实巨噬细胞、小胶质细胞等免疫细胞具备吞噬异常蛋白、体内游走迁移的特性。基于此科研团队提出全新猜想CD11c 阳性髓系免疫细胞才是促成 α- 突触核蛋白从大脑向回肠扩散、诱发多处病变的关键媒介。脑部致病蛋白可远距离定植肠道引发消化病变研究人员向小鼠大脑黑质区注射突变型人源 α- 突触核蛋白腺相关病毒构建脑部始发的帕金森模型。病毒仅局限作用于脑部最终却在小鼠回肠中检测到外源及内源异常蛋白且蛋白仅集中富集于回肠结肠、脾脏均无明显沉积呈现出精准的脑肠定向传播特点。实验小鼠后续也陆续出现排便频次异常、肠道蠕动变慢等典型早期肠胃病变表现。肠道病理损伤早于脑部实质性病变科研人员分别检测聚集型、磷酸化两种致病性 α- 突触核蛋白结果显示小鼠注射病毒一周后肠道就已出现异常蛋白堆积而大脑黑质组织出现明显病理损伤要滞后至十周左右。少量脑部起源的致病蛋白便可如同种子一般触发肠道自身蛋白异常聚集。免疫细胞为唯一转运载体脱离神经通路传播实验排查后确认迷走神经及相关神经核团中均未检出异常蛋白信号彻底排除神经传导途径。荧光成像与流式检测共同验证肠道内的致病蛋白全部包裹在 CD11c 阳性免疫细胞内部。临床人体样本也印证帕金森患者大脑与肠道组织中同样存在这类同时携带免疫标志物与致病蛋白的细胞。这类免疫细胞处于活化促炎状态清除该类细胞后肠道内异常蛋白含量显著下降。肠道留存巨噬细胞具备脑内小胶质细胞特性借助单细胞测序技术研究将 CD11c 阳性免疫细胞划分出十二个亚型筛选出两类和脑内小胶质细胞特征高度相似的组织驻留巨噬细胞。该类特殊细胞在回肠免疫细胞中占比可观远高于脾脏分布量细胞内部炎症反应、细胞迁移相关通路高度激活患病小鼠体内这类细胞数量大幅增多证明大脑与肠道拥有同源特性的免疫细胞谱系。特异巨噬细胞依靠受体捕获转运致病蛋白团队锁定一组仅分布于大脑与肠道的巨噬细胞亚群该细胞高表达迁移相关基因同时富集 LRP1 蛋白受体该受体可特异性结合并吞噬 α- 突触核蛋白。统计数据显示肠道内近四成携带致病蛋白的免疫细胞均表达该受体佐证受体介导是蛋白摄取转运的重要方式。活体示踪实锤免疫细胞跨脑肠迁移研究采用光转化基因编辑小鼠利用蓝光精准标记大脑黑质区域细胞。五周后成功在小鼠回肠组织内追踪到标记细胞其他脏器均无检出且超七成迁移细胞均为 CD11c 阳性免疫细胞直观证明这类细胞能够突破血脑屏障从大脑游走迁移至肠道组织。
